Hồng Sến sinh năm 1933, tại Mộc Hóa, tỉnh Long An. Sau năm 1954, ông tập kết ra miền Bắc Việt Nam, theo học lớp quay phim đầu tiên của Trường Điện ảnh Việt Nam. Bộ phim đầu tiên mà ông quay là phim tài liệu Nước về Bắc Hưng Hải đã đoạt Huy chương vàng tại Liên hoan phim quốc tế Moskva năm 1959. Ông còn tiếp tục quay một số phim khác như Lửa trung tuyến, Kim Đồng... trước khi trở lại miền Nam Việt Nam vào năm 1964. Sau một số bộ phim phóng sự chiến trường quay chung với nhiều người khác, Hồng Sến làm đạo diễn phim tài liệu Đường ra phía trước (ký tên Hồng Chi) nói về hoạt động của một đoàn dân công vận tải phục vụ chiến trường ở vùng Đồng Tháp Mười. Bộ phim này đã đoạt Huy chương vàng tại Liên hoan phim quốc tế Moskva 1969 và giải Bông sen vàng tại Liên hoan phim Việt Nam 1973. Sau năm 1975, ông có một khoảng thời gian ngắn thực tập tại Bulgaria và Cộng hòa Dân chủ Đức rồi trở về Việt Nam làm đạo diễn bộ phim truyện đầu tay Mùa gió chướng. Phim đã được nhận giải Bông sen bạc tại Liên hoan phim Việt Nam 1980. Cũng tại Liên hoan phim này, bộ phim thứ hai của Hồng Sến kể về cuộc sống gian nan của một cặp vợ chồng cùng đứa con nhỏ ở vùng Đồng Tháp Mười trong thời gian chiến tranh Việt Nam mang tên Cánh đồng hoang đã nhận giải Bông sen vàng. Năm 1981, bộ phim này đã đoạt Huy chương vàng tại Liên hoan phim quốc tế Moskva. Theo báo Nhân dân, với hai bộ phim Mùa gió chướng và Cánh đồng hoang, "Hồng Sến đã trở thành một trong những đạo diễn phim truyện hàng đầu của Việt Nam". Ông được phong danh hiệu Nghệ sĩ Nhân dân năm 1984. Năm 1995, ông qua đời vì bệnh hiểm nghèo.

Ông được truy tặng Giải thưởng Hồ Chí Minh (đợt 1) năm 1996.